COLESTEROLO IMPLICATO NELLA SLA

👉Il colesterolo gioca un ruolo di primo piano nella regolazione delle proprietà delle membrane delle cellule, soprattutto per quanto riguarda la loro fluidità, regolandone la biosintesi sarebbe quindi possibile influenzare la forma e le funzioni di queste membrane.

👉Ricorrendo a esperimenti biologici e a simulazioni matematiche, un gruppo di ricercatori dell’Università degli Studi di Milano, guidato dalla biologa Caterina La Porta, ha sperimentato l’effetto di tre diverse statine (SIM, rosuvastatin e PRA) e della betulina (una molecola che interferisce con il controllo della concentrazione di colesterolo) su cellule in coltura.

👉I loro risultati, pubblicati su Scientific Reports, hanno rivelato che la riduzione della quantità di colesterolo nelle membrane, sia tramite le statine sia tramite la betulina, causa la formazione di aggregati di una proteina chiamata neuroserpina.

👉La neuroserpina è una proteina piuttosto importante, poiché è coinvolta nello sviluppo del cervello e nella sopravvivenza dei neuroni.

👉Mutazioni nel gene che codifica per la neuroserpina portano alla produzione di una versione anormale della proteina, che tende ad attaccarsi alle sue simili formando aggregati all’interno dei neuroni.

✅STUDIO SULLA APOB100 E SLA

👉In un altro studio del 2022 Sadiq, Wong e gli altri ricercatori hanno utilizzato il liquido spinale di 11 pazienti con SLA e sette con SLA familiare. Hanno anche iniettato in gruppi di controllo di topi il liquido cerebrospinale di cinque pazienti con sclerosi multipla (che Sadiq in genere tratta) e quattro volontari sani per assicurarsi che la perdita di motoneuroni non fosse collegata a una qualsiasi malattia.

Studio https://www.statnews.com/2022/08/22/unlikely-protein-implicated-in-als-study-in-mice/

👉Una volta che ai topi è stato iniettato un campione nel midollo spinale cervicale, sono stati tenuti per la coda sopra le gabbie e hanno tentato cinque volte di allungare la mano e afferrare le sbarre.

👉Se la loro portata era imprecisa, la loro presa debole o le zampe anteriori serrate, ciò veniva documentato.

👉Una volta certi che il fluido di pazienti Sla stesse causando problemi motori e disabilità nei loro topi, hanno voluto sapere perché.

👉Filtrando il liquido spinale numerose volte, ogni volta strappando via un elemento e quindi studiando le capacità motorie e la forza dei topi, alla fine si è arrivato ad un colpevole: l’apolipoproteina B-100.

👉Di solito non si trova nelle persone sane, nel loro liquido cerebrospinale. Si è scoperto che era significativamente elevato nel liquido cerebrospinale della SLA sporadica, e non nelle persone sane, e inoltre non nei campioni familiari di SLA.

👉L’ApoB-100, è un elemento costitutivo della lipoproteina a bassa densità, LDL, che trasporta il colesterolo nel sangue. Somministrando un test ApoB-100, i medici di solito possono dire quanto colesterolo “cattivo” è nel sangue di una persona e anticipare le placche ateromasiche che potrebbero accumularsi nei vasi sanguigni.

👉Il fatto che il liquido spinale della SLA familiare non avesse ApoB-100 ha detto ai ricercatori due cose: i sottotipi genetici della SLA sono veramente diversi dalla forma sporadica della malattia e l’ApoB era un possibile bersaglio per fermare la SLA.

👉Quando hanno sacrificato i topi per esaminarne il cervello e le cellule del midollo spinale (lavoro impossibile da eseguire con animali vivi), Wong e i suoi colleghi hanno scoperto che la morte del motoneurone era consistente anche 28 giorni dopo che agli animali era stato iniettato il liquido spinale pieno di ApoB. E quando, con topi vivi, hanno filtrato l’ApoB, i topi non hanno manifestato i sintomi della SLA.

‼️Ci sono prove crescenti nella SLA che le vie lipidiche e le vie LDL sono importanti, e questa è un’ulteriore prova che punta in tal senso.

👉Il documento fornisce la prova iniziale che, se l’ApoB viene filtrato dal liquido cerebrospinale, i sintomi della SLA sporadica potrebbero migliorare.

👉Il modo esatto in cui ciò accadrebbe, o la frequenza con cui i pazienti avrebbero bisogno di sottoporsi alla procedura di filtrazione, è tutt’altro che chiaro.

👉Una tale svolta potrebbe riscattare i primi studi sulle terapie rigenerative con cellule staminali per la SLA, che in gran parte non sono riuscite a rianimare la funzione motoria dei pazienti.

👉Nonostante la funzione dell’apolipoproteina B sia ancora lontana dall’essere completamente chiarita, sappiamo che essa funge da ligando per i recettori delle LDL situati in numerose cellule dell’organismo.

👉In pratica, rappresenta la “chiave” che una volta inserita nella serratura della rispettiva “finestra” situata sulla superficie esterna della cellula, permette l’ingresso del colesterolo.

👉Se la cellula contiene quantitativi sufficienti di colesterolo, non ne sintetizza altro e non ne assorbe più dalle LDL, che di conseguenza si accumulano in circolo aumentando i livelli di colesterolo nel sangue.

‼️Secondo una ricerca condotta dall’Università di Oxford, livelli elevati di colesterolo trasportato da lipoproteine ad alta densità (HDL) e di apolipoproteina A1 (apoA1) si associano a un rischio inferiore di sclerosi laterale amiotrofica, mentre un rapporto più elevato tra colesterolo totale e HDL porta con sé un rischio aumentato.

‼️‼️In definitiva, un aumento di APOB100 depone a favore di un colesterolo LDL ossidato e di un non ottimale utilizzo di quest’ultimo a livello cellulare.

✅FUNZIONI COLESTEROLO

👉L’85% del colesterolo libero cellulare si trova nella membrana plasmatica, dove si inserisce per >90% nel foglietto fosfolipidico interno (citoplasmatico) e per il 3÷5% in quello esterno, orientandosi con il gruppo -OH esposto alla superficie, in corrispondenza delle teste polari dei fosfolipidi.

➡️Permeabilità a piccole molecole idrosolubili;
attività dei recettori e degli enzimi di membrana che generano messaggeri intracellulari;
➡️Stabilità meccanica;
➡️Formazione di vescicole per il trasporto del loro contenuto ai vari organuli intracellulari;
➡️Rende le membrane meno permeabili alle piccole molecole;
➡️Importante per la guaina mielinica dei nervi.
➡️Importante per la crescita e divisione cellulare, soprattutto nei tessuti ad alto turnover (es. epidermide, epiteli).
➡️Sintesi di ormoni steroidei delle ghiandole surrenali (aldosterone, cortisolo) e delle gonadi (testosterone, estradiolo, ecc.).

✅COLESTEROLO NEL CERVELLO

👉Il colesterolo nei neuroni viene biosintetizzato principalmente attraverso la via Kandutsch-Russell mediante fasi di reazione consecutive che coinvolgono 24, 25-diidrossilanosterolo, zimosterolo, lanosterolo, 7-deidrocolesterolo. Nel caso degli astrociti, la via di Bloch utilizza la molecola precursore del lanosterolo dal cervello, convertendosi quindi in 32-idrossilanosterolo, zimosterolo, colestadienolo, 7-deidrodesmosterolo, desmosterolo e colesterolo. Inoltre, il colesterolo in eccesso sintetizzato dagli astrociti viene fornito al cervello per mantenere il turnover del colesterolo.

👉Sebbene i neuroni siano in grado di sintetizzare il colesterolo, è stato suggerito che i neuroni si basino sugli astrociti per la consegna del colesterolo nello stato adulto. Il principale input di colesterolo nel cervello proviene dalla sintesi in situ nel pronto soccorso degli astrociti.

👉Proteine anomale aggregate nelle malattie neurodegenerative sono dovute alla compromissione del metabolismo del colesterolo dovuto al mancato funzionamento e alle mutazioni del trasportatore della cassetta legante l’ATP, del recettore LRP1, dei geni Niemann-Pick C1/C2, del recettore di superficie CX3CR1, del recettore scatenante espresso sulle cellule mieloidi 2 (TREM2 coinvolto nella regolazione della microglia e fagocitosi), citochina infiammatoria, attivazione di NF-κB, nonché attivazione della glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3) tramite compromissione della segnalazione dell’insulina.

‼️Nella regolazione e inibizione della GSK-3 sembra utile il Litio.

Gli astrociti sono importanti e compromessi nella Sla, Alzheimer ecc.

Link https://www.researchgate.net/figure/Cholesterol-synthesis-in-the-brain-neuron-and-astrocytes-Cholesterol-in-the-brain-is_fig2_341712337

✅ESAMI INTERESSANTI NELLA SLA

-LPB lipopolysaccharide binding protein

  • oxLDL

👉Un’esame utile potrebbe essere oxLDL (https://carbonilab.it/esami/colesterolo-ldl-ossidato-oxldl/) per valutare il colesterolo ossidato LDL

➡️SERVONO PER VERIFICARE OSSIDAZIONE E METABOLISMO LIPIDICO (NELLA SLA È CORRELATO COME DA RECENTI RICERCHE)

👉La niacina a dosaggi adeguati aumenta le HDL contribuendo a ridurre l’ossidazione del colesterolo (ci sono studi su vitamina B3 e SLA)

➡️IGF1
➡️TESTOSTERONE

👉Sono esami per verificare lo stato di questi ormoni che se molto bassi determinano sarcopenia e carenza neutrofismo.

‼️Cordyceps, tribulus, avena, molecole IGF1 possono aiutare, visto che recenti studi tendono a rilevare anche la componente muscolare nella SLA, cioè il muscolo partecipa alla malattia (muscolo anche respiratorio, linguale, muscolo liscio e striato)

➡️ESAME NEOPTERINA

👉Esame per verificare la neuroinfiammazione, visto che le cellule glia iperattivate contribuiscono in tal senso.

👉La microglia M1 rilascia mediatori infiammatori e induce infiammazione e neurotossicità, mentre la microglia M2 rilascia mediatori antinfiammatori e induce antinfiammatori e neuroprotettività.

👉Quindi una polarizzazione a favore delle M1 contribuisce alla infiammazione da spegnere.

‼️Curcuma, Tudca, Resveratrolo, Ibudilast sono indicati per ridurla.

✅TIPIZZAZIONE LINFOCITARIA

👉Alcuni laboratori indagano anche EBV, CMV, HERPES, ecc perché sembrano correlati ad alcune malattie (vedi recenti ricerche sulla sclerosi multipla).

👉Nella tipizzazione LINFOCITARIA si possino vedere se le CD8 sono alte, se le CD4 (le Treg) sono non ottimali.

👉Le Treg sono state collegate con la SLA (vedi dr Appel) e il farmaco per adesso fermo per mancanza di fondi.

‼️Per innalzare le Treg sono utili Scutellaria, Peonia, ovviamente il farmaco (ANCORA IN STUDIO) Treg insieme a IL2 interleuchina 2 (anche omeopatica).

✅ESAME ZONULINA NEL SANGUE E FECALE

👉Serve a vedere se l’intestino è poroso, causa di malattie autoimmuni come la SLA 4.

‼️Akkermansia probiotico, butirrato di sodio, betacarotene, zinco, brodo di ossa, alfa lattoalbumina, eliminazione di candida, zuccheri, glutine, ecc riducono la permeabilità intestinale

✅METALLI TOSSICI

👉Unico esame utile è ARRAY 11 che valuta tutti questi elementi e dice pure cosa stanno facendo.

Aflatoxins
Formaldehyde + Glutaraldehyde
Isocyanate
Trimellitic + Phthalic Anhydrides
Benzene Ring Compounds
BPA Binding Protein
Bisphenol A
Tetrabromobisphenol A
Tetrachloroethylene
Parabens
Mercury Compounds
Mixed Heavy Metals (Nickel, Cobalt, Cadmium, Lead, Arsenic)

Dott Umberto Villanti www.umbertovillanti.it ‼️

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