GLUTATIONE COME PREVENZIONE NELLE MALATTIE INFETTIVE – STUDI A SOSTEGNO

Le specie reattive dell’ossigeno e gli antiossidanti tiolici, incluso il glutatione (GSH), regolano l’immunità innata a vari livelli. Questa recensione delinea i passaggi sensibili al redox dei meccanismi cellulari implicati nell’infiammazione e nella difesa dell’ospite contro le infezioni e descrive come GSH non sia importante solo come antiossidante ma anche come molecola di segnalazione. Esiste una vasta letteratura sul ruolo di GSH nell’immunità. La maggior parte delle recensioni sono distorte da un quadro semplificato in cui i radicali liberi “cattivi” causano ogni tipo di malattia e gli antiossidanti “buoni” ne proteggono e prevengono lo stress ossidativo. Anche se questo può essere il caso in alcuni campi (ad es. Tossicologia), il ruolo dei tioli (l’argomento di questa recensione) nell’immunità richiede certamente di indossare gli occhiali da scienziato e di essere pronti ad accettare un quadro più complesso. Questa recensione ha lo scopo di descrivere il ruolo di GSH nel polmone nel contesto di immunità e infiammazione. La prima parte riassume la storia e i concetti di base di questa immagine. La seconda parte si concentra sul metabolismo / livelli di GSH in patologia, la terza sul ruolo di GSH nell’immunità e nell’infiammazione innate, e la quarta fornisce 4 esempi che descrivono l’importanza di GSH nella risposta alle infezioni.

IMMUNITÀ E INFIAMMAZIONE INNATE, DUE FACCE DELLA STESSA MEDAGLIA BIOLOGICA

La prima linea di difesa immunitaria contro i patogeni, prima che si sviluppi l’immunità adattativa (anticorpi, risposte delle cellule T), si chiama immunità innata. Questo è un insieme complesso di risposte innescate quando cellule specifiche (macrofagi, fagociti, cellule dendritiche) riconoscono anche un patogeno ancora sconosciuto da alcune caratteristiche comuni alla maggior parte dei patogeni (queste “firme” sono chiamate modelli molecolari associati ai patogeni) attraverso una famiglia di patogeni recettori di riconoscimento. Ciò attiva una risposta che comporta la produzione di ROS, un importante meccanismo battericida e di mediatori solubili (citochine) il cui ruolo è quello di amplificare la risposta dell’ospite reclutando e attivando altre cellule del sistema immunitario.
Questo aspetto della risposta immunitaria innata è anche noto, da una prospettiva diversa, come risposta infiammatoria. Fondamentalmente, gli stessi meccanismi e mediatori della difesa dell’ospite sono implicati nella patogenesi delle malattie infiammatorie (non infettive) e l’inibizione di questi meccanismi è la chiave del meccanismo d’azione dei farmaci antinfiammatori.
Molte malattie non infettive del sistema respiratorio, tra cui asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), fibrosi cistica, fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e tossicità dell’ossigeno, hanno una componente infiammatoria. L’infiammazione è anche implicata nella tossicità polmonare dell’ozono, dell’amianto, della silice, del fumo di sigaretta e del particolato. Una risposta infiammatoria esagerata è anche coinvolta nella patogenesi o nelle complicanze delle infezioni polmonari come la tubercolosi, la sindrome respiratoria acuta grave, l’influenza e la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).

METABOLISMO DEL GLUTATIONE NELLE MALATTIE

SINTESI GSH E SUOI PRECURSORI

GSH è sintetizzato dai suoi 3 aminoacidi con una via biosintetica mostrata in Figura 4 . Uno studio sull’uomo, usando i radioisotopi, 3 ha dimostrato che la disponibilità di cisteina e il suo precursore metionina è il fattore limitante della velocità nella sintesi di GSH. In generale, si presume che i due principali fattori limitanti siano i livelli di cisteina e dell’enzima gamma-glutamil-cisteina sintetasi (noto anche come glutammato-cisteina ligasi).

DEFICIT E IMMUNITÀ GENETICI DI GSH

Il deficit di glutatione sintetasi (GS) (oxoprolinuria) è un raro disturbo autosomico recessivo che colpisce circa 70 pazienti nel mondo. I pazienti con grave carenza di GS mostrano, tra le altre condizioni, una maggiore suscettibilità alle infezioni batteriche.
Un caso clinico ha mostrato che i neutrofili di un bambino con deficit di GS subiscono un danno ossidativo in caso di fagocitosi, indicando che GSH è importante per difendere i neutrofili dai ROS che producono come parte del loro armamentario microbicida. Da notare che i neutrofili di pazienti con deficit di GS, nonostante la normale fagocitosi e un aumento del rilascio di perossido di idrogeno, sono meno efficienti nell’uccidere i batteri, indicando un ruolo di aiuto per GSH nell’attività battericida.

CARENZA E IMMUNITÀ GSH ACQUISITE

Molte condizioni patologiche sono associate a livelli ridotti di GSH. Ciò potrebbe essere dovuto a diversi motivi. Ad esempio, lo stress ossidativo potrebbe causare la perdita di GSH attraverso l’ossidazione. Un altro aspetto importante è la nutrizione, poiché è stato dimostrato che, anche quando l’assunzione di proteine nella dieta è sufficiente per mantenere l’equilibrio dell’azoto, potrebbe non essere sufficiente per mantenere il GSH cellulare, in particolare in condizioni di stress ossidativo. La carenza di GSH potrebbe anche derivare da problemi metabolici. Ad esempio, nei pazienti con AIDS, è stata segnalata una diminuzione dell’attività gamma-cistationasi nel fegato.

L’uso di radioisotopi stabili ha permesso la caratterizzazione del metabolismo della cisteina e la sintesi di GSH nei pazienti settici. Questo studio ha dimostrato che la sepsi riduce la sintesi di GSH nel sangue del 60%. Da notare che questi pazienti avevano un apporto di aminoacidi solforati inferiore a quello raccomandato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità. Studi condotti su modelli animali hanno riportato un aumento del fabbisogno di cisteina nella sepsi, probabilmente a causa di un aumento del turnover di GSH, poiché la sintesi di GSH rappresenta il 40% dell’aumento dell’utilizzo della cisteina. Questi e altri studi dimostrano che anche quando l’assunzione dietetica di cisteina è sufficiente per la sintesi proteica (bilancio dell’azoto), potrebbe non essere sufficiente mantenere livelli adeguati di GSH. Si dovrebbe anche tenere presente che le condizioni infettive e infiammatorie sono associate ad un aumento della produzione di proteine della fase acuta da parte del fegato, ed è stato stimato che rappresentano in modo significativo l’aumento dell’utilizzo di aminoacidi solforati, in concorrenza con GSH.

GSH COME REGOLATORE DELL’IMMUNITÀ INNATA

RUOLO ANTINFIAMMATORIO DI GSH NELLE MALATTIE POLMONARI

L’idea che GSH possa svolgere un ruolo antinfiammatorio è diventata popolare negli anni ’90 con uno studio di Schreck et al. che mostra che gli antiossidanti inibiscono, mentre i ROS attivano il fattore di trascrizione NF-κB che comanda la trascrizione di diversi geni infiammatori, 16 a ruolo che è stato confermato nel polmone.

In effetti, un ruolo protettivo di GSH contro le patologie infiammatorie del polmone è stato dimostrato dall’effetto protettivo di diversi precursori di GSH in vari modelli animali.

GSH È ESSENZIALE PER LE FUNZIONI IMMUNITARIE INNATE E ADATTIVE

Le funzioni di GSH non sono solo inibitorie come descritto sopra per la risposta infiammatoria. Infatti, GSH è essenziale per alcune funzioni del sistema immunitario, sia innato che adattivo, tra cui la proliferazione dei linfociti T, attività fagocitica di neutrofili polimorfonucleari (PMN), e funzioni cellulari dendritiche, ed è anche importante per primo passo dell’immunità adattativa, consistente nella presentazione dell’antigene da parte delle cellule presentanti l’antigene (APC). Infatti, l’immunità cellulo-mediata richiede che gli antigeni proteici vengano prima degradati nelle vescicole endocitiche degli APC (ad es. Macrofagi, cellule dendritiche), in modo che i peptidi più piccoli possano essere presentati sulla superficie cellulare dal principale complesso di istocompatibilità per attivare la proliferazione dell’antigene cellule T specifiche. Uno dei primi passi nella degradazione e nell’elaborazione dell’antigene è la riduzione dei legami disolfuro, che richiede GSH. Va anche notato che sebbene GSH inibisca la produzione della maggior parte delle citochine infiammatorie, è necessario mantenere un’adeguata produzione di interferone-gamma (IFN-gamma) da parte delle cellule dendritiche, che è essenziale per la difesa dell’ospite contro agenti patogeni intracellulari come micobatteri.

Questo ruolo essenziale di GSH nell’immunità potrebbe spiegare perché in molte malattie, non solo nell’AIDS, i livelli ridotti di GSH sono associati ad una maggiore suscettibilità alle infezioni. Questi includono BPCO, fibrosi cistica, infezione da influenza, e alcolismo, poiché l’etanolo compromette l’equilibrio Th1 / Th2 tramite deplezione di GSH.

GSH E DIFESA IMMUNITARIA CONTRO LE INFEZIONI: QUATTRO ESEMPI

 

ESEMPIO 1: INFEZIONI VIRALI – STRESS OSSIDATIVO E PATOGENESI DELL’INFLUENZA

Il ruolo dello stress ossidativo nel danno polmonare da virus dell’influenza è ben caratterizzato nel modello murino. I topi infetti da influenza mostrano un danno polmonare associato a una drammatica riduzione dei livelli polmonari di GSH, nonché ad un aumento dei marcatori di stress ossidativo come il glutatione ossidato (GSSG) e i perossidi lipidici. In questi topi, lo stress ossidativo potrebbe essere dovuto all’induzione della xantina ossidasi, un noto enzima che genera superossido. Inoltre, l’infezione influenzale è associata a un’induzione di citochine infiammatorie, che potrebbero rappresentare un probabile passaggio sensibile alla GSH nella sua patogenesi. Tra gli antiossidanti dimostrati protettivi nei modelli animali di influenza vi sono l’inpurinolo xantina-ossidasi allopurinolo, quercetina, superossido dismutasi, tioredossina, NAC (da solo o con ribavirina o oseltamavir ) e GSH stesso. Uno studio ha riportato che la proteina M2 del virus dell’influenza aumenta la produzione di ROS nelle cellule delle vie respiratorie umane in vitro, causando effetti tossici che sono prevenuti dall’aggiunta di estere GSH. Sebbene questi studi indicano un ruolo protettivo di GSH a livello della patogenesi del danno polmonare, è stato riferito che BSO aumenta la replicazione virale, implicando un possibile ruolo antivirale di GSH endogeno. Uno studio clinico ha dimostrato che la somministrazione di NAC migliora i parametri dell’immunità cellulo-mediata nei pazienti con influenza, suggerendo una possibile rilevanza clinica di queste osservazioni.

ESEMPIO 2: AIDS – IMPORTANZA DI GSH NELL’IMMUNITÀ

Storicamente, l’intero campo del ruolo di GSH nell’immunità e il suo effetto sull’NF-κB ha ricevuto la spinta più forte dagli studi sull’AIDS, in particolare da uno studio del gruppo di Wulf Droge che ha dimostrato che i pazienti con AIDS hanno una bassa concentrazione di cisteina plasmatica. Le ragioni di ciò non sono chiare, ma i pazienti con AIDS hanno un deficit nell’enzima gamma cistationione, che sintetizza la cisteina dalla metionina. Ricerche successive hanno dimostrato che l’AIDS provoca una diminuzione del GSH intracellulare nelle cellule T CD4 e che un basso GSH è associato a una ridotta sopravvivenza.

I livelli più bassi di GSH nei pazienti con AIDS potrebbero avere varie conseguenze. La deplezione di GSH, almeno in vitro, aumenta la replicazione dell’HIV, mentre il suo precursore NAC blocca l’effetto stimolante del fattore di necrosi tumorale sulla replicazione dell’HIV. 70 Inoltre, l’effetto neurotossico delle proteine HIV Tat e gp120 è associato a stress ossidativo e antagonizzato dalla NAC.

ESEMPIO 3: INFEZIONI BATTERICHE – TUBERCOLOSI

Mycobacterium tuberculosis è un patogeno intracellulare che cresce nei fagosomi, dove è protetto da effettori del sistema immunitario come anticorpi e linfociti T. Anche se la letteratura che mostra che i livelli di GSH sono più bassi nei pazienti con tubercolosi risale agli anni ’50, non è stato fino alla ricerca di Venketaraman e colleghi che è stato studiato in profondità l’effetto di GSH sull’infezione da M. tuberculosis . Utilizzando una linea cellulare di macrofagi di topo, gli autori mostrano che l’IFN-gamma e l’endotossina aumentano sia la produzione di ossido nitrico (NO) sia l’attività battericida; la riduzione parallela di GSH suggerisce che GSH reagisce con NO per formare S-nitrosoglutatione (GSNO). In queste condizioni sperimentali, l’esaurimento di GSH con BSO ha inibito l’attività microbicida dei macrofagi mentre il suo precursore NAC ha aumentato l’uccisione intracellulare di micobatteri anche da macrofagi umani, che normalmente non sono molto efficaci nell’uccidere i micobatteri. Altri ricercatori hanno dimostrato che la via della trans-solforazione, che converte la metionina in cisteina e ha un ruolo chiave nel mantenimento della cisteina, e quindi dei livelli di GSH, è essenziale per uccidere i micobatteri. In quello studio, è stato scoperto che non solo gli enzimi della via trans-solforazione sono aumentati nei monociti umani in risposta ai micobatteri, ma il loro inibitore propargilglicina ha abbassato i livelli di GSH e ha inibito la clearance dei micobatteri e la fusione di fagolisosoma, mentre li ha aumentati. Risultati simili sono stati ottenuti in colture di sangue intero umano. In vitro, sia GSH che GSNO hanno un’attività battericida diretta contro questi agenti patogeni.
Questa complessa immagine è stata ben rivista da Connell e Venkataraman. L’esaurimento di GSH (da parte di BSO o dietilmaleato) inibisce anche l’attività leishmanicida dei macrofagi, nonché la produzione di NO, mentre il precursore GSH-estere etilico GSH li ripristina, suggerendo che il requisito per il percorso GSH / NO potrebbe essere una caratteristica comune di resistenza ai patogeni intracellulari.

ESEMPIO 4: SEPSI E SUE COMPLICANZE – GSH COME MOLECOLA REGOLATRICE

L’ARDS è una delle complicanze più gravi nei pazienti settici in condizioni critiche. Molti studi hanno evidenziato un ruolo dello stress ossidativo nell’ARDS e hanno mostrato un effetto protettivo dei precursori del GSH.
La maggior parte degli studi di ARDS su modelli animali, compresi quelli citati sopra, si basano sulla somministrazione di lipopolisaccaride (LPS), un’endotossina batterica. Nei topi, la somministrazione di LPS induce una lesione polmonare acuta simile alle ARDS cliniche, con produzione di citochine infiammatorie, infiltrazione dei leucociti nei polmoni e edema polmonare. In questo modello, vari antiossidanti a base di tiolo sono protettivi. Tuttavia, la somministrazione di LPS è in realtà un modello di shock endotossico, che non coinvolge batteri vivi, per indurre uno stato simile a quello che una volta era chiamato shock settico ed è ora definito come sindrome da risposta infiammatoria sistemica.
Tuttavia, nei pazienti settici, la sopravvivenza è influenzata da 2 contributi opposti dell’immunità innata: l’immunità innata è dannosa come l’infiammazione sistemica, che provoca ARDS e shock, ma d’altra parte è una componente essenziale della difesa immunitaria contro l’infezione. È difficile prevedere in che modo GSH influisce su questo equilibrio.
Un altro modello animale realistico è quello indotto dalla legatura e dalla puntura cecali (CLP), in cui la perforazione del cieco provoca il rilascio di materiale fecale nel peritoneo che provoca una sepsi peritoneale polimicrobica. Questo modello consente di studiare la rilevanza di entrambe le braccia dell’immunità innata, quella dannosa e protettiva.
Abbiamo usato questo modello per studiare il ruolo del GSH endogeno nella sepsi. 86 In questo modello, il CLP ha indotto l’infiltrazione di PMN nella cavità peritoneale, nel sito di infezione, così come nel polmone, causando infine lesioni polmonari e morte, con una concomitante diminuzione del GSH endogeno. Abbassare ulteriormente GSH con BSO ha peggiorato le impostazioni cliniche. Non solo la BSO ha aumentato l’infiltrazione di PMN nei polmoni, ma ha anche diminuito l’infiltrazione di PMN nel sito di infezione, aumentando così la crescita batterica. Di conseguenza abbiamo avuto più infiammazione e meno immunità e la sopravvivenza è stata drasticamente ridotta. La sostituzione di GSH con NAC ha avuto l’effetto opposto di ridurre l’infiltrazione di PMN nel polmone ma aumentandola nel sito di infezione, riducendo così le colonie batteriche.
L’immagine che emerge da questi esperimenti è che il GSH endogeno non è solo un inibitore dell’infiammazione, ma è necessario per consentire una corretta risposta alle infezioni e “dirigere” la migrazione del PMN infiammatorio lontano dal polmone, dove causano ARDS, e verso il sito di infezione, dove uccidono i batteri.
L’idea, quindi, è che GSH non sia solo un inibitore dell’infiammazione ma anche un regolatore dell’immunità innata in una direzione favorevole all’ospite.

CONCLUSIONI: GSH DA UN SEMPLICE SCAVENGER DI RADICALI LIBERI A UNA MOLECOLA REGOLATRICE

Parallelamente agli studi di GSH sull’immunità, studi molecolari e biochimici più complessi hanno evidenziato un ruolo regolatorio di GSH. Questo è stato il risultato di un’evoluzione dal concetto di stress ossidativo delineato sopra a quello di regolazione redox. Il concetto di regolazione redox implica che alcuni cambiamenti ossidativi (come i cambiamenti nello stato redox delle cisteine proteiche) non sono necessariamente dannosi ma possono avere proprietà regolatorie. Mentre questa idea mostra un quadro più complesso di quello popolare in cui i radicali liberi e gli ossidanti sono cattivi e gli antiossidanti sono buoni, implica che GSH è una molecola essenziale non solo nell’azione come antiossidante, ma anche in assenza di stress ossidativo, come molecola di segnalazione endogena. I meccanismi molecolari della regolazione redox mediata da GSH sono oggetto di attenta indagine e sono stati in parte identificati.
Sebbene la presente revisione si concentri sull’immuno patogenesi delle malattie polmonari, i concetti chiave qui descritti possono aiutare a interpretare il ruolo del redox in altre condizioni patologiche.

  1. Dormandy TL. Biological rancidification. Lancet. 1969;2(7622):684–688. [PubMed] [Google Scholar]
    2. Tappel A, Zalkin H. Inhibition of lipid peroxidation in microsomes by vitamin E. Nature. 1960;185:35. [PubMed] [Google Scholar]
    3. Lyons J, Rauh-Pfeiffer A, Ming-Yu Y, et al. Cysteine metabolism and whole blood glutathione synthesis in septic pediatric patients. Crit Care Med. 2001;29(4):870–877. [PubMed] [Google Scholar]
    4. Biolo G, Antonione R, De Cicco M. Glutathione metabolism in sepsis. Crit Care Med. 2007;35(9 Suppl):S591–S595. [PubMed] [Google Scholar]
    5. Ristoff E, Larsson A. Inborn errors in the metabolism of glutathione. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:16. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    6. Ristoff E, Mayatepek E, Larsson A. Long-term clinical outcome in patients with glutathione synthetase deficiency. J Pediatr. 2001;139(1):79–84. [PubMed] [Google Scholar]
    7. Spielberg SP, Boxer LA, Oliver JM, Allen JM, Schulman JD. Oxidative damage to neutrophils in glutathione synthetase deficiency. Br J Haematol. 1979;42(2):215–223. [PubMed] [Google Scholar]
    8. Boxer LA, Oliver JM, Spielberg SP, Allen JM, Schulman JD. Protection of granulocytes by vitamin E in glutathione synthetase deficiency. N Engl J Med. 1979;301(17):901–905. [PubMed] [Google Scholar]
    9. Jackson AA, Gibson NR, Lu Y, Jahoor F. Synthesis of erythrocyte glutathione in healthy adults consuming the safe amount of dietary protein. Am J Clin Nutr. 2004;80(1):101–107. [PubMed] [Google Scholar]
    10. Martin JA, Sastre J, de la Asuncion JG, Pallardo FV, Vina J. Hepatic gamma-cystathionase deficiency in patients with AIDS. JAMA. 2001;285(11):1444–1445. [PubMed] [Google Scholar]
    11. Malmezat T, Breuille D, Capitan P, Mirand PP, Obled C. Glutathione turnover is increased during the acute phase of sepsis in rats. J Nutr. 2000;130(5):1239–1246. [PubMed] [Google Scholar]
    12. Malmezat T, Breuille D, Pouyet C, et al. Methionine transsulfuration is increased during sepsis in rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000;279(6):E1391–E1397. [PubMed] [Google Scholar]
    13. Hunter EA, Grimble RF. Cysteine and methionine supplementation modulate the effect of tumor necrosis factor alpha on protein synthesis, glutathione and zinc concentration of liver and lung in rats fed a low protein diet. J Nutr. 1994;124(12):2319–2328. [PubMed] [Google Scholar]
    14. Hunter EA, Grimble RF. Dietary sulphur amino acid adequacy influences glutathione synthesis and glutathione-dependent enzymes during the inflammatory response to endotoxin and tumour necrosis factor-alpha in rats. Clin Sci (Lond) 1997;92(3):297–305. [PubMed] [Google Scholar]
    15. Schreck R, Rieber P, Baeuerle PA. Reactive oxygen intermediates as apparently widely used messengers in the activation of the NF-kappa B transcription factor and HIV-1. Embo J. 1991;10(8):2247–2258. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    16. Baeuerle PA, Henkel T. Function and activation of NF-kappa B in the immune system. Annu Rev Immunol. 1994;12:141–179. [PubMed] [Google Scholar]
    17. Blackwell TS, Blackwell TR, Holden EP, Christman BW, Christman JW. In vivo antioxidant treatment suppresses nuclear factor-kappa B activation and neutrophilic lung inflammation. J Immunol. 1996;157(4):1630–1637. [PubMed] [Google Scholar]
    18. Kloek J, Van Ark I, De Clerck F, Bloksma N, Nijkamp FP, Folkerts G. Modulation of airway hyperresponsiveness by thiols in a murine in vivo model of allergic asthma. Inflamm Res. 2003;52(3):126–131. [PubMed] [Google Scholar]
    19. Lee YC, Lee KS, Park SJ, et al. Blockade of airway hyperresponsiveness and inflammation in a murine model of asthma by a prodrug of cysteine, L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid. FASEB J. 2004;18(15):1917–1919. [PubMed] [Google Scholar]
    20. Cuzzocrea S, Mazzon E, Dugo L, et al. Protective effects of N-acetylcysteine on lung injury and red blood cell modification induced by carrageenan in the rat. FASEB J. 2001;15(7):1187–1200. [PubMed] [Google Scholar]
    21. Lailey AF, Hill L, Lawston IW, Stanton D, Upshall DG. Protection by cysteine esters against chemically induced pulmonary oedema. Biochem Pharmacol. 1991;42 (Suppl):S47–S54. [PubMed] [Google Scholar]
    22. Demedts M, Behr J, Buhl R, et al. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2005;353(21):2229–2242. [PubMed] [Google Scholar]
    23. Hagiwara SI, Ishii Y, Kitamura S. Aerosolized administration of N-acetylcysteine attenuates lung fibrosis induced by bleomycin in mice. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(1):225–231. [PubMed] [Google Scholar]
    24. Afaq F, Abidi P, Rahman Q. N-acetyl L-cysteine attenuates oxidant-mediated toxicity induced by chrysotile fibers. Toxicol Lett. 2000;117(1–2):53–60. [PubMed] [Google Scholar]
    25. Rhoden CR, Lawrence J, Godleski JJ, Gonzalez-Flecha B. N-acetylcysteine prevents lung inflammation after short-term inhalation exposure to concentrated ambient particles. Toxicol Sci. 2004;79(2):296–303. [PubMed] [Google Scholar]
    26. Langley SC, Kelly FJ. N-acetylcysteine ameliorates hyperoxic lung injury in the preterm guinea pig. Biochem Pharmacol. 1993;45(4):841–846. [PubMed] [Google Scholar]
    27. Levy MA, Sikorski B, Bray TM. Selective elevation of glutathione levels in target tissues with L-2-oxothiazolidine-4-carboxylate (OTC) protects against hyperoxia-induced lung damage in protein-energy malnourished rats: implications for a new treatment strategy. J Nutr. 1998;128(4):671–676. [PubMed] [Google Scholar]
    28. Lucas MC, Ludena MD, Barbero EA, Sanchez-Gascon F. Effects of N-acetylcysteine on hyperoxic lung in the rat. Respir Med. 1995;89(4):311. [PubMed] [Google Scholar]
    29. Tirouvanziam R, Conrad CK, Bottiglieri T, Herzenberg LA, Moss RB. High-dose oral N-acetylcysteine, a glutathione prodrug, modulates inflammation in cystic fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(12):4628–4633. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    30. Hodge S, Matthews G, Mukaro V, et al. Cigarette smoke-induced changes to alveolar macrophage phenotype and function is improved by treatment with procysteine. Am J Respir Cell Mol Biol. Jul 1; [Epub ahead of print] [PubMed] [Google Scholar]
    31. Park EM, Park YM, Gwak YS. Oxidative damage in tissues of rats exposed to cigarette smoke. Free Radic Biol Med. 1998;25(1):79–86. [PubMed] [Google Scholar]
    32. Cuzzocrea S, Costantino G, Zingarelli B, Mazzon E, Micali A, Caputi AP. The protective role of endogenous glutathione in carrageenan-induced pleurisy in the rat. Eur J Pharmacol. 1999;372(2):187–197. [PubMed] [Google Scholar]
    33. Haddad JJ. L-Buthionine-(S,R)-sulfoximine, an irreversible inhibitor of gamma-glutamylcysteine synthetase, augments LPS-mediated pro-inflammatory cytokine biosynthesis: evidence for the implication of an IkappaB-alpha/NF-kappaB insensitive pathway. Eur Cytokine Netw. 2001;12(4):614–624. [PubMed] [Google Scholar]
    34. Thimmulappa RK, Lee H, Rangasamy T, et al. Nrf2 is a critical regulator of the innate immune response and survival during experimental sepsis. J Clin Invest. 2006;116(4):984–995. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    35. Moinova HR, Mulcahy RT. Up-regulation of the human gamma-glutamylcysteine synthetase regulatory subunit gene involves binding of Nrf-2 to an electrophile responsive element. Biochem Biophys Res Commun. 1999;261(3):661–668. [PubMed] [Google Scholar]
    36. Cantin AM, Hubbard RC, Crystal RG. Glutathione deficiency in the epithelial lining fluid of the lower respiratory tract in idiopathic pulmonary fibrosis. Am Rev Respir Dis. 1989;139(2):370–372. [PubMed] [Google Scholar]
    37. Meyer A, Buhl R, Magnussen H. The effect of oral N-acetylcysteine on lung glutathione levels in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 1994;7(3):431–436. [PubMed] [Google Scholar]
    38. Sido B, Braunstein J, Breitkreutz R, Herfarth C, Meuer SC. Thiol-mediated redox regulation of intestinal lamina propria T lymphocytes. J Exp Med. 2000;192(6):907–912. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    39. Hadzic T, Li L, Cheng N, Walsh SA, Spitz DR, Knudson CM. The role of low molecular weight thiols in T lymphocyte proliferation and IL-2 secretion. J Immunol. 2005;175(12):7965–7972. [PubMed] [Google Scholar]
    40. Oliver JM, Albertini DF, Berlin RD. Effects of glutathione-oxidizing agents on microtubule assembly and microtubule-dependent surface properties of human neutrophils. J Cell Biol. 1976;71(3):921–932. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    41. Kuppner MC, Scharner A, Milani V, et al. Ifosfamide impairs the allostimulatory capacity of human dendritic cells by intracellular glutathione depletion. Blood. 2003;102(10):3668–3674. [PubMed] [Google Scholar]
    42. Arunachalam B, Phan UT, Geuze HJ, Cresswell P. Enzymatic reduction of disulf ide bonds in lysosomes: characterization of a gamma-interferon-inducible lysosomal thiol reductase (GILT) Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(2):745–750. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    43. Short S, Merkel BJ, Caffrey R, McCoy KL. Defective antigen processing correlates with a low level of intracellular glutathione. Eur J Immunol. 1996;26(12):3015–3020. [PubMed] [Google Scholar]
    44. Murata Y, Ohteki T, Koyasu S, Hamuro J. IFN-gamma and pro-inflammatory cytokine production by antigen-presenting cells is dictated by intracellular thiol redox status regulated by oxygen tension. Eur J Immunol. 2002;32(10):2866–2873. [PubMed] [Google Scholar]
    45. Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ. Immunobiology. 6th Edition . New York – London: Garland Science; 2005. [Google Scholar]
    46. Parameswaran GI, Murphy TF. Infections in chronic lung diseases. Infect Dis Clin North Am. 2007;21(3):673–695. viii. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    47. Sorensen RU, Waller RL, Klinger JD. Cystic fibrosis. Infection and immunity to Pseudomonas. Clin Rev Allergy. 1991;9(1–2):47–74. [PubMed] [Google Scholar]
    48. Schroeder TH, Reiniger N, Meluleni G, Grout M, Coleman FT, Pier GB. Transgenic cystic fibrosis mice exhibit reduced early clearance of Pseudomonas aeruginosa from the respiratory tract. J Immunol. 2001;166(12):7410–7418. [PubMed] [Google Scholar]
    49. McNamee LA, Harmsen AG. Both influenza-induced neutrophil dysfunction and neutrophil-independent mechanisms contribute to increased susceptibility to a secondary Streptococcus pneumoniae infection. Infect Immun. 2006;74(12):6707–6721. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    50. Brown LA, Harris FL, Ping XD, Gauthier TW. Chronic ethanol ingestion and the risk of acute lung injury: a role for glutathione availability? Alcohol. 2004;33(3):191–197. [PubMed] [Google Scholar]
    51. Nelson S, Kolls JK. Alcohol, host defence and society. Nat Rev Immunol. 2002;2(3):205–209. [PubMed] [Google Scholar]
    52. Peterson JD, Herzenberg LA, Vasquez K, Waltenbaugh C. Glutathione levels in antigen-presenting cells modulate Th1 versus Th2 response patterns. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(6):3071–3076. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    53. Suliman HB, Ryan LK, Bishop L, Folz RJ. Prevention of influenza-induced lung injury in mice overexpressing extracellular superoxide dismutase. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001;280(1):L69–L78. [PubMed] [Google Scholar]
    54. Akaike T, Ando M, Oda T, et al. Dependence on O2- generation by xanthine oxidase of pathogenesis of influenza virus infection in mice. J Clin Invest. 1990;85(3):739–745. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    55. McCord JM, Fridovich I. The reduction of cytochromec by milk xanthine oxidase. J Biol Chem. 1968;243(21):5753–5760. [PubMed] [Google Scholar]
    56. Wang JP, Bowen GN, Padden C, et al. Toll-like receptor-mediated activation of neutrophils by influenza A virus. Blood. 2008;112(5):2028–2034. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    57. de Jong MD, Simmons CP, Thanh TT, et al. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia. Nat Med. 2006;12(10):1203–1207. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    58. Kumar P, Sharma S, Khanna M, Raj HG. Effect of Quercetin on lipid peroxidation and changes in lung morphology in experimental influenza virus infection. Int J Exp Pathol. 2003;84(3):127–133. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    59. Oda T, Akaike T, Hamamoto T, Suzuki F, Hirano T, Maeda H. Oxygen radicals in influenza-induced pathogenesis and treatment with pyran polymer-conjugated SOD. Science. 1989;244(4907):974–976. [PubMed] [Google Scholar]
    60. Nakamura H, Tamura S, Watanabe I, Iwasaki T, Yodoi J. Enhanced resistancy of thioredoxin-transgenic mice against influenza virus-induced pneumonia. Immunol Lett. 2002;82(1–2):165–170. [PubMed] [Google Scholar]
    61. Ungheri D, Pisani C, Sanson G, et al. Protective effect of N-acetylcysteine in a model of influenza infection in mice. Int J Immunopathol Pharmacol. 2000;13(3):123–128. [PubMed] [Google Scholar]
    62. Ghezzi P, Ungheri D. Synergistic combination of N-acetylcysteine and ribavirin to protect from lethal influenza viral infection in a mouse model. Int J Immunopathol Pharmacol. 2004;17(1):99–102. [PubMed] [Google Scholar]
    63. Garozzo A, Tempera G, Ungheri D, Timpanaro R, Castro A. N-acetylcysteine synergizes with oseltamivir in protecting mice from lethal influenza infection. Int J Immunopathol Pharmacol. 2007;20(2):349–354. [PubMed] [Google Scholar]
    64. Cai J, Chen Y, Seth S, Furukawa S, Compans RW, Jones DP. Inhibition of influenza infection by glutathione. Free Radic Biol Med. 2003;34(7):928–936. [PubMed] [Google Scholar]
    65. Lazrak A, Iles KE, Liu G, Noah DL, Noah JW, Matalon S. Influenza virus M2 protein inhibits epithelial sodium channels by increasing reactive oxygen species. FASEB J. 2009;23(11):3829–3842. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    66. Nencioni L, Iuvara A, Aquilano K, et al. Influenza A virus replication is dependent on an antioxidant pathway that involves GSH and Bcl-2. FASEB J. 2003;17(6):758–760. [PubMed] [Google Scholar]
    67. Eck HP, Gmunder H, Hartmann M, Petzoldt D, Daniel V, Droge W. Low concentrations of acid-soluble thiol (cysteine) in the blood plasma of HIV-1-infected patients. Biol Chem Hoppe Seyler. 1989;370(2):101–108. [PubMed] [Google Scholar]
    68. Herzenberg LA, De Rosa SC, Dubs JG, et al. Glutathione deficiency is associated with impaired survival in HIV disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(5):1967–1972. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    69. Garaci E, Palamara AT, Ciriolo MR, et al. Intracellular GSH content and HIV replication in human macrophages. J Leukoc Biol. 1997;62(1):54–59. [PubMed] [Google Scholar]
    70. Roederer M, Staal FJ, Raju PA, Ela SW, Herzenberg LA. Cytokine-stimulated human immunodeficiency virus replication is inhibited by N-acetyl-L-cysteine. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87(12):4884–4888. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    71. Pu H, Tian J, Andras IE, et al. HIV-1 Tat protein-induced alterations of ZO-1 expression are mediated by redox-regulated ERK 1/2 activation. J Cereb Blood Flow Metab. 2005;25(10):1325–1335. [PubMed] [Google Scholar]
    72. Visalli V, Muscoli C, Sacco I, et al. N-acetylcysteine prevents HIV gp 120-related damage of human cultured astrocytes: correlation with glutamine synthase dysfunction. BMC Neurosci. 2007;8:106. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    73. Venketaraman V, Dayaram YK, Amin AG, et al. Role of glutathione in macrophage control of mycobacteria. Infect Immun. 2003;71(4):1864–1871. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    74. Venketaraman V, Dayaram YK, Talaue MT, Connell ND. Glutathione and nitrosoglutathione in macrophage defense against Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun. 2005;73(3):1886–1889. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    75. Garg S, Vitvitsky V, Gendelman HE, Banerjee R. Monocyte differentiation, activation, and mycobacterial killing are linked to transsulfuration-dependent redox metabolism. J Biol Chem. 2006;281(50):38712–38720. [PubMed] [Google Scholar]
    76. Venketaraman V, Millman A, Salman M, et al. Glutathione levels and immune responses in tuberculosis patients. Microb Pathog. 2008;44(3):255–261. [PubMed] [Google Scholar]
    77. Green RM, Seth A, Connell ND. A peptide permease mutant of Mycobacterium bovis BCG resistant to the toxic peptides glutathione and S-nitrosoglutathione. Infect Immun. 2000;68(2):429–436. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    78. Connell ND, Venketaraman V. Control of mycobacterium tuberculosis infection by glutathione. Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2009;4(3):214–226. [PubMed] [Google Scholar]
    79. Buchmuller-Rouiller Y, Corrandin SB, Smith J, et al. Role of glutathione in macrophage activation: effect of cellular glutathione depletion on nitrite production and leishmanicidal activity. Cell Immunol. 1995;164(1):73–80. [PubMed] [Google Scholar]
    80. Davreux CJ, Soric I, Nathens AB, et al. N-acetyl cysteine attenuates acute lung injury in the rat. Shock. 1997;8(6):432–438. [PubMed] [Google Scholar]
    81. Gatti S, Faggioni R, Echtenacher B, Ghezzi P. Role of tumour necrosis factor and reactive oxygen intermediates in lipopolysaccharide-induced pulmonary oedema and lethality. Clin Exp Immunol. 1993;91(3):456–461. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    82. Bernard GR, Lucht WD, Niedermeyer ME, Snapper JR, Ogletree ML, Brigham KL. Effect of N-acetylcysteine on the pulmonary response to endotoxin in the awake sheep and upon in vitro granulocyte function. J Clin Invest. 1984;73(6):1772–1784. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    83. ACCP. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992;20(6):864–874. [PubMed] [Google Scholar]
    84. Bone RC. Sepsis and its complications: the clinical problem. Crit Care Med. 1994;22(7):S8–S11. [PubMed] [Google Scholar]
    85. Redl H, Schlag G, Bahrami S, Yao YM. Animal models as the basis of pharmacologic intervention in trauma and sepsis patients. World J Surg. 1996;20(4):487–492. [PubMed] [Google Scholar]
    86. Villa P, Saccani A, Sica A, Ghezzi P. Glutathione protects mice from lethal sepsis by limiting inflammation and potentiating host defense. J Infect Dis. 2002;185(8):1115–1120. [PubMed] [Google Scholar]
    87. Ghezzi P, Di Simplicio P. Glutathionylation pathways in drug response. Curr Opin Pharmacol. 2007;7(4):398–403. [PubMed] [Google Scholar]
    88. Ghezzi P. Oxidoreduction of protein thiols in redox regulation. Biochem Soc Trans. 2005;33(Pt 6):1378–1381. [PubMed] [Google Scholar]
    89. Ghezzi P. Regulation of protein function by glutathionylation. Free Radic Res. 2005;39(6):573–580. [PubMed] [Google Scholar]

 

2 risposte a “GLUTATIONE COME PREVENZIONE NELLE MALATTIE INFETTIVE – STUDI A SOSTEGNO”

  1. Buongiorno dottore, come aumentare il glutatione? Quello che vedo nella foto del suo articolo è in fiale? Perché Molti dicono che è di difficile assimilazione, anche quello liposomiale, che non aumenta il glutatione nella cellula ma solo il beneficio antiossidante…????
    La ringrazio per le Sue preziose info e Le auguro una buona giornata.
    Franca

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